Năm 1952, được sự giới thiệu của Oxford University Dramatic Society, Smith bắt đầu sự nghiệp của mình với vai diễn Viola tại nhà hát Oxford, sau đó tham gia bộ phim đầu tay vào năm 1956.[8] Vai diễn chuyên nghiệp đầu tiên trên sâu khấu Broadway của bà nằm trong vở New Faces of '56.[9] Smith làm việc tại nhà hát Hoàng gia trong những năm 1960, đáng chú ý nhất là vai Desdemona trong vở Othello, và nhận được đề cử Oscar đầu tiên cho vai diễn của mình trong bộ phim cùng tên năm 1965.

Bà xuất hiện cùng Ronnie Barker tại nhà hát Oxford trong nhiều vở kịch như The Housemaster.

Năm 1969, Smith nhận được giải Oscar cho nữ diễn viên chính xuất sắc nhất với vai diễn một giáo viên người Scotland trong bộ phim The Prime of Miss Jean Brodie, cũng như giải Oscar cho nữ diễn viên phụ xuất sắc nhất với vai diễn Diana Barry trong bộ phim California Suite. Bà cũng cùng Michael Palin xuất hiện trong các bộ phim The Missionary và A Private Function.

Smith tham gia Sister Act vào năm 1992 và thủ vai chính trong Tea with Mussolini vào năm 1999 với vai Lady Hester.

Những vai diễn đáng chú ý khác của Smith bao gồm vai Charlotte Bartlett trong bộ phim A Room with a View do hãng Merchant Ivory sản xuất, vai Nữ công tước York trong bộ phim Richard III của Ian McKellen và vai Lila Fisher trong bộ phim Love and Pain and the Whole Damn Thing năm 1973. Nhờ sự thành công toàn cầu của loạt phim Harry Potter, bà được biết đến một cách rộng rãi với vai Giáo sư Minerva McGonagall. Trước đó bà đã từng cùng Daniel Radcliffe xuất hiện trong bộ phim David Copperfield của BBC. Smith cũng thủ vai Wendy trong bộ phim Hook về Peter Pan, và vai bà Medlock trong bộ phim The Secret Garden.

Năm 2010, bà bắt đầu tham gia phim truyền hình Downton Abbey trong vai Violet Crawley. Với vai diễn này, bà nhận được hai giải Emmy[10] cũng như đề cử thứ chín của mình cho giải Quả cầu vàng ở hạng mục nữ diễn viên phụ trong phim truyền hình xuất sắc nhất vào năm 2012.[11] Năm 2013, bà đã chiến thắng ở hạng mục này.[12]

Bà đã xuất hiện trong rất nhiều vở kịch tại liên hoan Stratford Shakespeare ở Stratford, Ontario từ năm 1976 đến năm 1980, bao gồm vai nữ hoàng Elizabeth trong vở Richard III, Cleopatra, Lady Macbeth, Virginia Woolf trong vở Virginia cũng như đóng cùng Brian Bedford trong những vở kịch như Private Lives của Noël Coward, Tháng 9 năm 2012, Smith nhận được giải thưởng Di sản danh giá của liên hoan Stratford Shakespeare cho sự nghiệp của mình.

Trên sân khấu Broadway, Smith xuất hiện trong những vở kịch như The Lady in the Van và Private Lives. Bà nhận được giải Tony cho nữ diễn viên kịch xuất sắc nhất vào năm 1990 với vai một hướng dẫn viên du lịch lập dị trong vở Lettice and Lovage của Peter Shaffer. Năm 2007, bà tham gia vở The Lady from Dubuque của Edward Albee tại nhà hát Royal Haymarket.

Năm 1954, Smith xuất hiện trong chương trình truyền hình Oxford Accents của BBC do Ned Sherrin sản xuất.[13] Bà đóng nhiều vai trong vở New Faces of 1956 tại nhà hát Ethel Barrymore từ ngày 14 tháng 6 đến ngày 22 tháng 12 năm 1956.[14][15] Smith cũng tham gia vở nhạc kịch hài Share My Lettuce được dựa trên cuốn sách của Bamber Gascoigne, công diễn tại Lyric Hammersmith vào ngày 21 tháng 8 năm 1957. Sau đó vở kịch được chuyển đến nhà hát Comedy vào ngày 25 tháng 9 năm 1957 và nhà hát Garrick vào ngày 27 tháng 1 năm 1958. Các màn biểu diễn của Smith trong vở kịch này bao gồm Love's Cocktail (solo), On Train He'll Come (solo), Party Games (solo), Bubble Man (cùng với Kenneth Williams) và Menu (cùng với Kenneth Williams).[16] Một trong những sự biểu dương đầu tiên dành cho diễn xuất của bà là đề cử giải Gương mặt mới triển vọng nhất của Viện Hàn lâm Nghệ thuật Điện ảnh và Truyền hình Anh quốc (bộ phim Nowhere To Go năm 1958). Ở Hollywood, bà được đề cử giải Quả cầu vàng cho Ngôi sao mới của năm (hạng mục nữ diễn viên) vào năm 1964 với vai diễn của mình trong bộ phim The V.I.P.s.

Năm 2012, Smith thủ vai chính Muriel trong bộ phim hài The Best Exotic Marigold Hotel, cũng như vai Jean Horton trong phim Quartet.

Smith nhận được bằng Tiến sĩ Văn học danh dự của trường Đại học Bath.[17] cũng như hai bằng danh dự khác của trường Đại học St. Andrews vào năm 1971 và trường Đại học Cambridge vào năm 1995.[18]

Năm 1999, Smith nhận được giải thưởng William Shakespeare do Shakespeare Theatre Company trao tặng tại Washington, DC.[19]